Il feudo di Caprarola fu acquisito nel 1521 da Alessandro Farnese, futuro Papa Paolo III. La posizione di Caprarola rappresentava un punto strategico fondamentale per collegare tra loro i possedimenti nella Tuscia della famiglia Farnese andando così a creare una vasta e controllata porzione di territorio a poca distanza dalla Urbe. 
Nel 1521 Alessandro Farnese commissionò ad Antonio da Sangallo il Giovane la costruzione del Palazzo. I lavori proseguirono fino al primo livello (bastioni e fondamenta pentagonali) per poi essere interrotti a causa dei numerosi impegni e problemi politici che Alessandro Farnese, divenuto papa, si trovò a dover fronteggiare (scisma di Enrico VIII, Riforma Protestante).
La pianta pentagonale e i massicci bastioni rispecchiano alla perfezione i più aggiornati schemi difensivi militari delle fortificazioni che andarono via via sostituendo gli antichi castelli medievali per far fronte alle nuove tecnologie belliche. La pianta pentagonale è da associare, con molta probabilità, anche ad una scelta simbolica, espressione della formazione umanistica di Alessandro Farnese.
La costruzione di Palazzo Farnese riprese nel 1533, tre anni dopo la morte di Papa Paolo III, con il cardinale Alessandro Farnese “il Giovane”, omonimo nipote del defunto pontefice, noto anch’esso per la sua erudizione. I lavori furono affidati a Jacopo Barozzi, detto il Vignola, che concluse la costruzione del palazzo trasformandolo in un elegante commistione tra i raffinati schemi dei nuovi eleganti palazzi gentilizi e i più moderni ed aggiornati impianti difensivi dell’epoca.

Gli Affreschi di Palazzo Farnese furono realizzati grazie ai suggerimenti di alcuni fra i più dotti eruditi dell’epoca come Annibal Caro e Fulvio Orsini, dai più celebri pittori del tempo tra cui i fratelli Taddeo e Federico Zuccari e costituiscono uno dei più complessi, completi capolavori d’arte manierista. 
Le dotte tematiche che hanno ispirato i numerosissimi affreschi di Palazzo Farnese, trovano nella Tuscia diversi altri esempi come nel celebre Sacro Bosco di Vicino Orsini in Villa Lante di Bagnaia e a Palazzo Madruzzo in Soriano nel Cimino.